ІДІОПАТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕНІЧНА ПУРПУРА

ІДІОПАТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕНІЧНА ПУРПУРА (ІТП) ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРИНЦИПИ ДІАГНОСТИКИ ТА СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ

Лікар гематолог КНП СОР «Сумська обласна клінічна лікарня»                                       Зоріна Лідія Миколаївна

Ідіопатичнатромбоцитопенічна пурпура або первинна імунна тромбоцитопенія (ІТП) – це захворювання, яке представляє собою ізольовану іммуноопосередкованутромбоцитопенію (кількість тромбоцитів в периферичній крові менш 100х109/л), яка виникає і/або зберігається без будь-яких явних причин, з геморагічним синдромом різного ступеня вираженості або без нього.

Захворюваність ІТП в світі складає 1,6-3,9 на 100 000 населення врік.

Поширеність серед дорослих і дітей коливається від 4,5 до 20 на 100000 населення.

ІТП не має географічних особливостей поширення. Чоловіки хворіють ІТП в 3-4 рази рідше, ніж жінки, в репродуктивному віці ця різниця ще більше – в 5-6 разів. Найчастіше хворіють особи у віці від 20 до 40 років (54%), пізніше -у віці від 40 до 60 років (20%), рідко хвороба спостерігається у літніх осіб старше 70 років (2%).

Вперше захворювання описано німецьким лікарем Пауль Готліб Верльгофом в 1735 році у десятирічної дівчинки. Лише через 150 років було доведено, що ця хвороба виникає в наслідок зниження тромбоцитів в крові, пізніше захворювання отримало назву хвороба Верльгофа.

Етіологія і патогенез. Пов’язати початок ІТП з будь-яким іншим захворюванням не вдається.

Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнуванням тромбоцитів внаслідок дії аутоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Час життя мічених тромбоцитів хворого є значно скороченим (до годин, рідше – днів) в порівнянні зі здоровими. Виявлення антитромбоцитарних антитіл можливе з допомогою спеціальних чутливих методик. Вільні антитромбоцитарні антитіла, які знаходяться в сироватці, визначаються лише у 20-30 % хворих на ІТП. Вони належать, переважно, до класу IgG, рідко – до IgM. У більшості хворих АІТП (50-90%) виявляється підвищений рівень поверхневих IgG, часто РАIgG в асоціації з РАIgМ, рідше РАIgА. Пов’язані зантитілами тромбоцити з’єднуютьсяFcγ рецепторами тканинних макрофагів, внаслідок чого фагоцитуються. Деструкції тромбоцитів може сприяти індукований Т-лімфоцитами лізіс.Основні причини, що призводять до продукції аутоантитіл – невідомі. Також була виявлена продукція аутоантитіл клітинами селезінки, крові і кісткового мозку. На даний час доведено наявність супресії мегакаріоцитів кісткового мозку аутоімунними антитілами.

Виділяють такі форми ІТП:

По перебігу:

• Гостру (до 6 місяців), зустрічається переважно у дітей;
• Хронічну (більше 6 місяців):
• з рецидивами (рідкими, частими);
• непреривнорецидивуючу.

За періодами:

• загострення (криз);
• ремісії:
• клінічні (відсутність геморагій при наявності лабораторної тромбоцитопенії);
• клініко – гематологічні (відсутність клінічних симптомів та лабораторних проявів тромбоцитопенії).

По тяжкості:

• легка (шкірний синдром);
• середньої тяжкості (помірно виражений геморагічний синдром у вигляді шкірних проявів та кровотечі, кількість тромбоцитів                50-100х10⁹/л);
• важка (тривалі і рясні кровотечі, шкірні прояви, кількість тромбоцитів менше 30-50х10⁹/л, постгеморагічна анемія).

Виділення таких форм умовне, так як ступінь тромбоцитопенії не завжди відповідає ступеню кровоточивості.

Клініка:

• 

• 

• 

• 

• 

• 

• 

Основними клінічними симптомами є кровотечі зі слизових оболонок та петехіальні висипання на шкірі. Кровоточивість при ІТП має мікроциркуляторний характер. Геморагічні висипання на шкірі виникають, переважно, без конкретних причин. Характерні для тромбоцитопенії дрібно точкові петехії та невеликі синяки. Екхімози частіше локалізуються на передній поверхні тулуба, верхніх та нижніх кінцівках. Колір геморагій змінюється в залежності від їх давності: пурпурно-червоне забарвлення свіжих екхімозів поступово переходить у голубе, зеленувате та жовте. В місцях ін’єкцій утворюються крововиливи більших розмірів. Великі гематоми, типові для коагулопатій, при ІТП не бувають. Найбільш характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, з ясен, а у жінок – тривалі та рясні менструації. У жінок можуть виникати крововиливи в яєчники, що клінічно симулює позаматкові вагітність. При важких формах захворювання можуть виникати ниркові кроветечі, крововиливи в склеру або сітківку ока, кровоточе з травного тракту. Одним з найбільш небезпечних ускладнень тромбоцитопенії є крововиливи в мозок та субарахноїдальний крововилив. Ці ускладнення зустрічаються у 2-4% хворих з важкими, рефрактерними до терапії, формами захворювання. Небезпечні для життя кровотечі можуть спостерігатися після тонзилєктомії. Часто кровотечі виникають після екстракції зубів. Важкі оперативні втручання та пологи в період ремісії супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч.

Лімфатичні вузли, печінка та селезінка при ІТП не збільшені.

Перебіг ІТП хронічно – рецидивуючий: періоди кровоточивості чергуються з періодами затихання геморагічного синдрому. Спонтанні ремісії спостерігаються у 10% хворих дітей, серед дорослих – надзвичайно рідко. За даними різних авторів смертність при важких формах ІТП, резистентних до терапії, досягає 2-5%.

Діагностика ІТП:Базується на адекватній оцінці скарг, анамнезу, клінічних проявів. Для ІТП характерне значне зниження кількості тромбоцитів (менше 150,0х10⁹/л), але кровоточивість розвивається, звичайно, лише при числі тромбоцитів менше 50,0-30,0х10⁹/л. Крім зменшення кількості тромбоцитів, у мазку виявляють їх морфологічні зміни: переважають тромбоцити великих розмірів, мало зернисті «голубі» тромбоцити, відзначається пойкілоцитоз пластинок. Ці зміни зумовлені виходом у периферичну кров молодих форм тромбоцитів. Типовим для ІТП є значне скорочення тривалості життя тромбоцитів (до декількох годин, замість 7-10 днів у нормі).

У зв’язку з важливим значенням тромбоцитів для зупинки кровотечі в зоні мікроциркуляції при тромбоцитопенії подовжується час кровотечі (більше 15 хв. по Дюку, замість 3-5 хв. у нормі).

Відсутність тромбоцитів обумовлює порушення ретракції згустку крові. Час зсідання крові в межах норми.

Гепариновий час плазми подовжений. Тест генерації тромбопластину (Біггс – Дугласа) порушений.

Картина периферичної крові залежить від наявності або відсутності кровотеч. Після рясної кровотечі виникає гостро постгеморагічна анемія з нейтрофільним лейкоцитозом, а при частих повторних кровотечах – хронічна постгеморогічна анемія з характерними змінами гемограми. ШОЕ, в основному, нормальна.

В кістковому мозку хворих на ІТП спостерігається гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, у деяких хворих кількість мегакаріоцитів може бути нормальною. Для ІТП характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, відсутність навкруги них відшнурування тромбоцитів (цей візуальний феномен створюється завдяки прискореному відшнуруванню тромбоцитів). Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку.

У діагностиці ІТП суттєве значення має визначення антитромбоцитарних антитіл. У 50-70% хворих на ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, які зв’язані переважно з глікопротеїновими комплексами мембран тромбоцитів. У 20% випадків захворювання вдається виявити вільні антитромбоцитарні антитіла в сироватці хворих.

Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (гіпопластичні анемії, гемобластози, В₁₂-дефіцитна анемія), вирішальне значення має стернальна пункція та трепанобіопсія.

Особливі труднощі виникають при диференційній діагностиці ІТП та інших форм імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичних аутоімунних: системний червоний вовчак, фосфоліпідний синдром та інші колагенози, тиреоїдитХашимото. Для цих захворювань характерним є підвищеною ШОЕ.

Лікування. Показання для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Форми захворювання, які протікають без геморагій та з кількістю тромбоцитів вище критичного числа (30,0х10⁹/л), підлягають спостереженню у гематолога. Лікування ІТП починають з призначення стероїдних гормонів. Дія стероїдних гормонів обумовлена, в основному:

• гальмуванням фагоцитарної активності RES, особливо селезінки.

Інші механізми:

• зниження продукції антитіл;
• підвищення резистентності судинної стінки;
• зниження синтезу простациклінів у стінці судин.

В лікуванні використовують преднізолон, а також його деривати в еквівалентних дозах. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/кг маси на добу. При відсутності ефекту дозу преднізолону збільшують до 2-3 мг/кг маси на добу. Лікування стероїдними гормонами в такій дозі продовжують до суттєвого підвищення кількості тромбоцитів. Високі дози стероїдних гормонів можна призначити не довше 2-3 тижнів у зв’язку з їх побічною дією. Пізніше дозу преднізолону поступово знижують до підтримуючої дози 10-15 мг/добу або до повної відміни. Підтримуючу терапію можна проводити курсами дексаметозону по 40 мг\добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах (30 мг\кг\день – 3 дні, 20 мг\кг\день – 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг\кг\день по тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону – алмагель або вікалін.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген – даназол. Стандартна доза препарату становить 10-15 мг\кг\добу протягом 2-4 місяців.

У випадку неефективності консервативної терапії через 6 місяців від початку захворювання слід рекомендувати спленектомію. При особливо тяжких формах захворювання, які протікають з різко вираженим геморагічним синдромом, оперативне втручання слід провести раніше.

Спленектомія.Спленектомія є основним резервним методом лікування ІТП у дорослих. Час проведення оперативного втручання залежить від тяжкості захворювання,вираженості побічних ефектів первинної терапії, ступеня фізичної активності пацієнтаі його згоди. У випадках неефективності консервативого лікування через 3-6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія.В\в Ig, анти-D Ig або пульс-терапія кортикостероїдамивикористовуються для підняття рівня тромбоцитів перед операцією, проте спленектомія можебути безпечно проведена і при досить низькому рівні тромбоцитів. Оперативне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці з третього дня після операції дозу преднізолону поступово знижують до відміни. У профілактичнихтрансфузіях тромбоцитів найчастіше необхідності немає. Приблизно 75%-85% пацієнтів досягають гемостатичної відповіді після спленектомії, з них у 25%-40% через 5-10років може настати рецидив.

У 15-20% хворих кількість тромбоцитів після операції збільшується незначно, але кровоточивість зменшується суттєво.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий ОРSi-синдром, у дорослих зустрічається в 1% випадків. Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією.

З метою профілактики цих ускладнень за два тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих.

Імуносупресивна терапія.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїд них гормонів, у яких спленектомія також виявилась неефективною, при вираженому геморагічному синдромі застосовують імуносупресивну терапію. Найчастіше призначають вінкристин в дозі 0,02 мг/кг (1-2 мг) внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 1-2 місяців або азатіоприн (імуран) 1-4 мг/кг маси в день протягом 2-4 місяців,циклофосфамід  1-2 мг\кг маси в день.

Останнім часом з метою імуносупресії застосовують циклоспорин А (міжнародна назва – Сандимун) в дозі 5-10 мг/кг маси в день в комбінації з малими дозами стероїдних гормонів.Сандимун блокує залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Він діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, що отримують Сандимун меншою мірою схильні до інфекцій, ніж ті, що отримують інші імуносупресивні препарати.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для внутрішньовенного застосування. Імуноглобуліни вводять внутрішньовенно в дозі 0,4 г/кг маси в день протягом 5 днів. У 70-80% хворих ІТП спостерігається збільшення кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається о попередніх цифр. Враховуючи високу вартість препарату та короткочасність ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках:

• загроза крововиливу в мозок
• загрожуючи життю кровотечі
• пологи
• оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

Механізм дії імуноглобулінів не вияснений. Вважають, що їх дія може бути зумовлена гальмуванням Fc-рецепторів ретикулоендотеліальної системи.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VIIa) в дозі 60-90 мг\кг кожні дві години до зупинки кровотечі.

Важливим є питання трансфузійної терапії у хворих на ІТП. При імунних формах тромбоцитопенії трансфузії концентрату тромбоцитів не бажані у зв’язку з тим, що можуть утворюватися антитіла проти алогенних тромбоцитів. Трансфузії тромбоцитів рекомендовані лише при гострих кровотечах, які загрожують життю хворого. Їх необхідно назначати у великій кількості (2,0-4,0х10¹¹ клітин) кожні 4-6 годин.

Хворим зі значною анемією призначаються препарати заліза, переливання відмитих еритроцитів. В комплексному лікуванні використовуються Е-АКК, інгібітори протеаз, діцинон, транексамова кислота, препарати заліза.

Пацієнти з хронічно ІТП потребують довічного спостереження, оскільки захворювання загрожує важкими ускладненнями при різкому зниженні рівня тромбоцитів. Загострення процесу може спровокувати гостре інфекційне захворювання, нервове або фізичне перенапруження, різка зміна клімату, вакцинація, інше. Слід приділити увагу працевлаштуванню хворих: протипоказана праця в гарячих цехах, важка фізична праця, заняття спортом. Протипоказання фізіотерапевтичні та теплові процедури.